泛冠狀病毒疫苗研發進行時它能成為新冠終結者嗎

　　目前，對于泛冠狀病毒疫苗的研發基本都處于臨床前和臨床階段。就像至今沒有研制出通用流感疫苗一樣，泛冠狀病毒疫苗的研發困難重重，距離上市還有相當長的一段路要走。

　　◎本報記者 陳 曦

　　新冠肺炎疫情暴發以來，新冠病毒（SARS-CoV-2）已經與人類共存3年多了。這期間，新冠疫苗成為人類保護自身健康的有力武器。目前已經上市的新冠疫苗有滅活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗和重組亞單位疫苗。

　　不過狡猾的新冠病毒也在和我們進行著“軍備競賽”，通過不停地變異來逃避疫苗以及自然感染誘導的自然免疫力。近日，《自然綜述藥物研發》發文表示公共衛生研究人員正在探索應對新冠病毒的長期威脅的路徑，并以流感疫苗為模型，試圖研發一種冠狀病毒通用疫苗——泛冠狀病毒疫苗，最終實現每年注射一次即可應對新冠病毒的未來變種，為人類提供持久保護，助力終結新冠流行。

　　現有研發路徑很難讓疫苗做到“廣泛保護”

　　雖然“泛冠狀病毒疫苗”一詞頻頻出現在對在研疫苗的各類報道中，但它的具體含義并不明確。天津大學生命科學學院教授王濤認為，所謂的“泛疫苗”概念應該包括3個層面。第一，它是能抵抗新冠病毒各種突變株的進階版疫苗。這類疫苗或許應該被稱為泛SARS-CoV-2變異株疫苗。第二，泛冠狀病毒疫苗應同時消除或減弱薩斯（SARS-CoV-1）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）以及新冠病毒（SARS-CoV-2）對人類的威脅。第三，對于那些本身就以更大包容性為設計目標的疫苗來說，泛冠狀病毒疫苗應有能力保護被4種導致普通感冒的季節性冠狀病毒威脅的易感人群。

　　流行病防范創新聯盟（CEPI）項目負責人也給這種疫苗下了定義。他表示，針對交叉分支冠狀病毒對人體保護的模糊定義引發了許多“痛苦的討論”，他們最終選定了“廣泛保護”以描述任何針對多種冠狀病毒的疫苗，以及“變異株靶向”來描述下一代SARS-CoV-2疫苗。

　　新冠疫苗目前有滅活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗和重組蛋白亞單位疫苗四種主要路線。不過，通過這些路徑來研發具有廣泛保護能力的泛冠狀病毒疫苗均存在困難。

　　“滅活疫苗就是把完整的新冠病毒殺死，再注入到體內，引發體內的免疫反應。”王濤說，按目前的標準，滅活疫苗需要病毒總蛋白每劑3—5微克。如果以滅活疫苗為“泛疫苗”線路，則需要同時把7種冠狀病毒滅活后注入體內，每種病毒3—5微克，病毒總蛋白高達21—35微克，這可能會引起較強的不良反應；如果降低病毒蛋白含量，則可能無法誘導有效的保護性免疫反應，從而無法起到免疫防護的作用。

　　作為RNA病毒，新冠病毒非常多變，如果用mRNA疫苗或腺病毒載體疫苗研發“泛疫苗”，都將面臨冠狀病毒突變的難題，新的突變毒株會突破原有疫苗誘導的保護性免疫。

　　“這兩種疫苗都是獲得新冠病毒遺傳信息——基因序列，這些遺傳信息以脂質體遞送（mRNA疫苗）或病毒載體遞送（腺病毒載體）方式進入人體細胞，模擬病毒感染，在細胞內表達上述遺傳信息相關的病毒抗原，誘導機體產生針對上述病毒遺傳信息的細胞免疫和體液免疫，從而抑制病毒復制、清除感染?！蓖鯘忉?，而當新冠病毒換個“馬甲”，免疫系統無法識別，免疫記憶細胞不能被及時激活，于是就會發生突破性感染。

　　尋找新研發路徑使保護作用高效且持久

　　目前科研機構以及一些生物企業也在嘗試一些新的技術路徑，讓疫苗對抗冠狀病毒產生“泛”的作用。

　　比如GBP511的疫苗，采用馬賽克法，利用鑲嵌的方式進行疫苗設計，以呈現更多抗原，應對高變異度的病毒。它以三聚體的形式展示了60份刺突蛋白受體結合域（RBD），以誘導有效的免疫應答。

　　在此基礎上，杜克大學又進一步發展了馬賽克法，采用自組裝的納米顆粒技術，就是把多種冠狀病毒刺突蛋白跟納米顆粒混在一塊，然后通過自組裝，讓病毒蛋白可以呈現在納米顆粒的表面，這樣納米顆粒表面可能就含有多種冠狀病毒的刺突蛋白，從而起到泛冠狀病毒疫苗的作用。

　　對抗病毒，細胞免疫往往更為重要。因此有的科技公司通過自擴增的mRNA疫苗遞送刺突蛋白以及T細胞表位（T細胞受體識別的抗原表位），同時產生體液免疫和細胞免疫，保護力更強且持續時間更長。

　　“載體疫苗也可以誘導細胞免疫，目前Casper正在與Immunity Bio密切合作，以開發包含新冠病毒刺突蛋白和核衣殼（N）蛋白的雙抗原疫苗?！蓖鯘忉專F有的新冠病毒腺病毒載體疫苗只遞送刺突蛋白，而核衣殼蛋白是一種內部RNA結合蛋白，長期以來一直被視為T細胞反應的重要靶點。通過腺病毒載體遞送刺突蛋白和核衣殼蛋白，一方面可通過刺突蛋白誘導體液免疫和細胞免疫，另一方面核衣殼蛋白可誘導細胞免疫，從而提供更廣泛的保護。

　　自擴增mRNA疫苗和載體疫苗遞送刺突蛋白與核衣殼蛋白這兩種技術路徑，都可同時誘導人體產生體液免疫和細胞免疫，使保護作用高效且持久。

　　冠狀病毒疫苗變“泛”還有相當長一段路

　　目前，對于泛冠狀病毒疫苗的研發基本都處于臨床前和臨床階段。王濤認為，就像至今沒有研制出通用流感疫苗一樣，泛冠狀病毒疫苗的研發困難重重，距離上市還有相當長的一段路要走。

　　“對于新冠病毒來說，由于刺突蛋白在不斷變化中，原有的免疫保護作用對于突變后的新抗原會失效。”王濤說，因此必須找到穩定抗原，但是穩定抗原或者不是保護性抗原，或者免疫原性（能引起免疫應答的性能）較弱，不能誘導足以阻止病毒感染人體的保護性免疫反應。

　　此外，如何激活有效、持續性的細胞免疫，使得細胞免疫發揮作用，這也是一個難點。

　　“抗體是被動免疫制劑，可認為是疫苗的一種形式。篩選獲得抗新冠病毒人源的抗體或動物來源納米抗體，利用抗體親和力成熟技術結合計算生物學，人工改造抗體以獲得針對多種冠狀病毒的結合和中和能力，也是目前研究的熱點。”王濤表示。

　　“此外，效仿流感疫苗，每年由WTO通過分析全球的數據來預測并推薦下一季流感季節使用的流感病毒疫苗毒株?！蓖鯘f，用現有的疫苗技術路徑，以載體疫苗為例，理論上每年只需把流行變異毒株的mRNA片段裝入載體就可起到免疫預防作用。但是以目前我們對冠狀病毒的了解，以及技術手段，還無法準確預測冠狀病毒的突變點位以及突變方向。

　　我國科學家也對泛冠狀病毒疫苗的研發策略進行了積極的探索。

　　中國科學院微生物研究所高福院士和嚴景華研究員合作團隊在2020年就以提前公開的形式在《細胞》上發表論文，提出了一種針對MERS-CoV、SARS-CoV-1以及SARS-CoV-2的通用疫苗設計策略。

　　此項研究開創性地構建MERS-CoV的二聚化RBD抗原，成功在小鼠模型中誘導產生高濃度的中和抗體，保護小鼠免受MERS-CoV感染，并進一步將這一疫苗設計策略推廣到SARS-CoV-1、SARS-CoV-2的疫苗研發中，為冠狀病毒疫苗的研發提供了新的思路。

　　2022年6月1日，清華大學醫學院程功實驗室與合作者在《信號轉導與靶向治療》雜志在線發表最新研究——一種針對新冠病毒奧密克戎突變流行株的“組裝式”新型納米顆粒疫苗。該疫苗將“納米顆粒”及“Fc-RBD二聚體”兩種增強免疫原性的策略有機融合，在免疫原性增強方面實現“1+1>2”的效果。這種納米疫苗具有自由“組裝式”的特點，可自由匹配相應疫苗關鍵抗原，尤其在應對快速突變的新冠病毒方面優勢明顯。這個策略也為開發更加廣譜的多聯多價新冠疫苗提供新的技術平臺。